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李宝来专家述评:难治性癫病持续状态治疗策略

来源:昆明南大脑科医院 日期:2016-02-22 浏览:

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难治性癫病持续状态(refractory status epileptics,RSE)是指足够剂量的初始抗癫病药物(anti-epileptic drugs,AEDs),如苯二氮卓类药物后续另一种AEDs仍无法终止的癫病持续发作和(或)脑电图持续痫性放电。在,无论在神经内科、神经外科、急诊科还是重症医学科,RSE都是危及生命的急危重症。有数据显示:1/3-1/2的癫病持续状态(status epileptics,SE)将发展成为RSE,约2/5的RSE患者较终死亡,即便存活下来,也存在严重的神经功能缺损,如难治性癫病或认知障碍。因此,如何尽早开始针对SE进行治疗以及如何阻止RSE的发生,成为改善其预后或结局的关键,本文就此发表一些意见和看法。

一、避免SE初始治疗剂量不足

苯二氮卓类药物后续另一种AEDs的初始治疗失败,是SE转变为RSE的重要因素。而初始治疗失败又与AEDs药物的首剂负荷量不足和(或)后续维持量不足或缺如相关。临床医师在SE发生后的第一时间予AEDs药物治疗毋庸置疑,但对药物剂量特别是首剂负荷量通常顾虑再三,大多采取不足量的“先给点、等等看”,“再给点、再看看”的用药方式。其顾虑的原因无不与呼吸、循环抑制等药物不良反应的风险有关,但顾虑的结果却是终止癫病发作的药物疗效大大下降,导致SE治疗的优先佳时机被延误。殊不知,多数AEDs(特别是苯二氮卓类药物)随着癫病持续时间的延长,神经细胞突触后膜上的γ-氨基丁酸(GABA)受体亚单位很快因胞膜内吞作用而移至细胞内,使抑制性电位产生减少;兴奋性谷氨酸受体迅速从胞质内转移至轴突附近,使兴奋性电位产生增加;结果对AEDs快速耐受,SE很快转变为RSE,并增加了控制RSE的难度。

解决AEDs快速耐受的优先好办法是首次AEDs足量。有临床研究证实:只要静脉注射的负荷量和维持量足够,“新药”左乙拉西坦的SE终止率(76.3%)与“老药”劳拉西泮的终止率(75.6%)相当,而呼吸抑制(17.4%)和循环抑制(8.7%)的药物不良反应明显低于劳拉西泮(分别为47.6%和38.1%)。但遗憾的是,两种药物的静脉制剂在均缺如,可供选择的初始AEDs只有地西泮、丙戊酸和苯巴比妥。2011年,一项地西泮与丙戊酸钠比较的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)研究发现:只要负荷量和维持量足够,丙戊酸钠的SE终止率(50%)与地西泮(56%)相当,呼吸抑制率(0%)和循环抑制率(0%)明显低于地西泮(5.5%和5.5%)。但显而易见的是,虽然两种药物的呼吸、循环抑制率较低,但SE的终止率并不理想。2014年,另一项刚刚结束的将苯巴比妥与丙戊酸钠进行比较的RCT研究发现:只要苯巴比妥(静脉推注)的负荷量和维持量足够,SE终止率可高达81.8%,是丙戊酸钠控制率(41.9%)的近2倍;但苯巴比妥推注过程中出现的呼吸抑制率(6.1%)和循环抑制率(15.2%)均高于丙戊酸钠(0%),并必须采用呼吸机机械通气支持、液体支持和(或)升压药物支持。因此,如何发挥“老药”苯巴比妥优势,并避免其劣势值得进一步探究。2012年,有改变用药方法控制SE的相关文献报道,即将咪达唑仑静脉推注改为肌内注射,与劳拉西泮相比,既缩减了开始用药的时间(1.2min,4.8min),保持了良好的控制率(73.4%,63.4%);且并未增加呼吸、循环抑制的发生率(14.1%,14.4%)。上述地西泮(负荷量0.2mg/kg静脉推注,维持量4mg/h静脉泵注)、丙戊酸钠(负荷量15-45mg/kg静脉推注,维持量1-2mg/kg/h静脉泵注)、苯巴比妥(负荷量15-20mg/kg静脉推注,维持量100-200mg静脉推注,每6h1次)都是优先常用的一线SE治疗药物,但值得注意的是,如果负荷量或维持量不足,将导致初始治疗失败,使SE发展成为RSE。在难以抉择的药物作用与不良反应之间,我们建议根据患者的年龄、病因、重要器官功能等,选择优先为合适的药物和优先为合理的用药方式,以达到尽快安全有效终止SE的目的。

二、避免RSE麻醉药物治疗时间延误

一旦SE初始治疗失败,RSE诊断成立,必须即刻开始麻醉药物治疗。2012年,美国神经重症学会“癫病持续状态评估与处理指南”推荐:临床和(或)脑电图癫病发作5min以上开始SE初始治疗;1h发作仍未终止,开始麻醉剂治疗。而的一项研究显示:SE患者初始治疗时间(平均218h,9d)明显长于相关指南推荐意见。因此,延长SE初始治疗时间,启动麻醉剂治疗过晚,是与SE初始治疗剂量不足并存的另一导致SE转变为RSE的重要因素,可导致后续RSE治疗困难和不良预后。在麻醉药物应用前,通常需要做好机械通气准备,并建立快速静脉输注通道,以应对麻醉药物的呼吸、循环抑制等不良反应。也许受环境和条件的限制,很多医师不愿意迈出这一步,并对RSE自行缓解抱有“幻想”。有研究证实,即便经规范的RSE麻醉药物治疗,无论传统的麻醉药物(戊巴比妥或硫喷妥钠)还是新型的麻醉药物(咪达唑仑或丙泊酚),仍有28.5%-65.2%的RSE不能早期(<48h)终止,18%-26%的RSE不能较终终止。其机制在于频繁癫病发作和神经元丢失时,脑神经环路发生重构,包括突触效能改变、现有连接丢失以及新的连接生成,从而永久地改变癫病易患性,较终导致RSE难以控制。

避免麻醉药物治疗延误的率先方法是加强SE初始治疗后痫性发作的监测,一旦RSE成立,应即刻开始麻醉药物治疗。当然,麻醉药物治疗前必须做好应对药物不良反应的准备工作。

三、强化脑电图监控

SE的终止不能仅看临床抽搐征象。有研究证实:至少14%的非惊厥性癫病持续状态(nonconvulsive status epilepticus,NCSE)发生在临床抽搐征象消失之后。此时,应用脑电图(electroencephalogram)监测发现痫性放电仍在持续,并成为临床抽搐复发的优先大潜在危险。一旦SE复发,将增加再次终止发作的难度,并很有可能发展成为RSE。因此,在应用AEDs后,不仅要看到临床抽搐发作的终止,还需观察到脑电图痫性放电的终止。同样,RSE的终止也不能仅以观察到临床抽搐的停止为标准,还需要看到脑电图上无痫性放电至少持续24-48h。医师对SE/RSE患者进行脑电图监测的意识不足,这是主观认识的问题。因此,2014年,中华医学会神经病学分会神经重症协作组发表了“惊厥性癫病持续状态监护与治疗(成人)专家共识”,其中特别强调了脑电图监测的重要性和必要性。据一项关于神经科重症监护病房(neurological care unit,NCU)建设的调查报告显示:用于脑电图监测的仪器设备不足,即具有脑电图监测仪器设备的NCU不到2/3,其中视频脑电图监测仪仅占半数,脑电图用于SE/RSE监测的比例更低,这又是客观条件问题。

解决这一问题的首要任务是临床医师相关认识的提高,即具有对SE患者实施脑电图监测的强烈意识;其次是创造条件,设法增加脑电图监测仪器设备(特别是便携脑电图或视频脑电图的监测设备)并开展工作;第三是争取得到NCU或癫病中心的脑电图监测技术支持,从而彻底改变SE/RSE患者缺乏脑电图监测的现状。

四、加强病因治疗

尽管我们为终止SE采取了果断的治疗措施,仍然会有部分患者转变为RSE。尽管我们为RSE想尽办法,即脑电图监测下麻醉药物治疗或联合其他(低温等)治疗,以终止发作,但仍然会有部分RSE难以控制,甚至发展成为“恶性癫病持续状态”(足量或超剂量麻醉药物应用>5d,脑电图已达到爆发-抑制,仍不能有效控制癫病发作)。其重要原因在于原发疾病,如病毒性脑炎、缺血缺氧性脑病、静脉窦血栓和脑肿瘤等。因此,病因治疗更需突破,炎性反应的快速控制、脑水肿的全面消退、脑血流的迅速恢复以及病灶的彻底清除等均需迅速而有效。只有原发疾病被去除或好转,癫病发作才会逐渐减少或停止,就像“火焰”被“熄灭”一样。

解决这一问题的关键是重视原发疾病治疗,掌握疾病发生、发展过程中所需应对的关键措施与办法。

总之,在SE的初始治疗阶段,AEDs治疗应足量有效;在RSE的治疗阶段,麻醉药物治疗应果断缜密;在SE和RSE的治疗阶段,脑电图监测下指导用药应推广普及;在sE和RSE治疗的同时,突破性的病因治疗应为“立足之本”,这些举措将给SE和RSE的即刻终止和较终终止带来希望,给患者的良好预后带来转机。

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